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최강열 교수팀 라스와 베타카테닌을 분해하는 혁신 항암제 개발

작성자
CKBiotech
작성일
2020-01-03 18:14
조회
450
<최강열 교수팀, 라스와 베타카테닌을 함께 분해하는 혁신형 항암제 개발>

새로운 라스 타깃 항암제 개발 패러다임 제시

최강열 교수(생명시스템대학 생명공학과, 단백질기능제어이행연구센터 소장) 연구진이 대표적 암 유발 인자인 ‘라스(RAS)’를 분해해 암을 억제하는 신규 암억제 인자(tumor suppressor)를 발견했다.

라스 단백질(RAS)은 대부분의 암에서 높은 비율로 돌연변이형으로 발견되며 암과 관련되어 가장 중요하게 인식되는 단백질 중 하나다. 라스 돌연변이는 세포성장과 관련된 신호전달계를 활성화해 암을 일으키며, 많은 표적 항암제에 대해 저항성을 갖는다. 라스를 제어하는 항암제를 개발하기 위해 수많은 노력이 있었지만 개발의 어려움, 약물 후보물질의 독성 등으로 대부분 실패로 끝났다.

하지만 오늘날 중요하게 임상에 사용되는 표적항암제들이 라스 특히 KRAS 돌연변이를 가진 환자에서 저항성을 보이는 것이 알려지면서 라스를 제어하는 항암제를 개발은 한층 더 중요성을 갖게 됐다. 이에 미국 NIH(국립보건원)등에서는 큰 연구비를 투입해 라스제어 항암제 개발을 위한 개발을 지속하고 있다.

최강열 교수 연구진은 지난 십여 년간 윈트/베타카테닌 신호전달계를 통해 라스가 단백질 안정 수준에서 조절됨을 규명해왔다. 기존의 시도와는 달리 라스 특히 돌연변이된 암유발 형태의 라스를 분해하여 그 활성도를 조절하는 저분자화합물을 항암제로 개발하는 연구를 수행 해 왔다.

이번 연구(제 1저자 정우정 박사)에서는 라스가 윈트신호전달과 별개의 새로운 메커니즘을 통해 단백질 수준에서 조절될 수 있음을 규명하고, 이를 통해 라스를 제어하는 새로운 항암제 개발 타깃을 제시했다. 예컨대, 간암 환자의 정상 및 간암 조직을 이용해 라스와 결합하는 새로운 단백질들을 발굴했으며 그 중 'WDR76'이라는 단백질이 라스를 분해함을 발견하고 암 억제 인자로의 기능을 수행하는 것을 밝혔다.

WDR76은 단백질 양을 줄여 라스단백질 활성도를 억제하는 중요 기능을 가지고 있으며, 상피세포수용체 혹은 라스단백질이 돌연변이나 과발현에 의해 유발된 세포의 암화 및 성장을 억제함을 밝혀낸 것이다. 특히 간암이 유발된 동물모델에서는 WDR76 결핍에 의해 라스 단백질이 증가하며 간암이 촉진되었다. 반면 WDR76이 과발현 되었을 때 라스 단백질이 분해되며 간암이 억제되었다.

최 교수는 “이 연구는 라스의 구조 변화 유도나 세포막으로의 이동을 저해하여 라스활성도를 제어하는 시도를 포함한 기존의 라스제어 항암제개발 연구에서 벗어나 WDR76와 연관된 메카니즘을 통해 라스를 분해하여, 라스단백질 활성을 제어하는 새로운 라스 타겟항암제 개발 패러다임을 제시했다.”고 연구 의의를 밝혔다.

한편, 본 연구결과는 네이처 자매지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 온라인 판에 1월 17일자로 게재되었다.
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